Ксарелто

Международное непатентованное название

Ривароксабан

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 2,5 мг

Состав

Одна таблетка содержит

активное вещество - ривароксабан микронизированный 2,5 мг,

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза 5 сР (гидроксипропилметилцеллюлоза 2910), лактозы моногидрат, магния стеарат, натрия лаурилсульфат,

состав оболочки: железа (ІІІ) оксид красный (Е172), гипромеллоза 5 сР (гидроксипропилметилцеллюлоза 2910), макрогол 3350 (полиэтиленгликоль (3350)), титана диоксид (Е171).

Описание

Таблетки круглой формы, с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой светло-желтого цвета, с треугольником и маркировкой «2.5» на одной стороне и фирменным байеровским крестом на другой стороне.

Фармакотерапевтическая группа

Препараты, влияющие на кроветворение и кровь. Прочие антикоагулянты. Ривароксабан.

Код АТХ В01AХ06

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Всасывание и биодоступность

Абсолютная биодоступность ривароксабана после приема дозы высокая и составляет 80-100%. Ривароксабан быстро всасывается; максимальные концентрации (Смакс.) достигаются через 2-4 часа после приема таблетки. Прием пищи не оказывает влияния на AUC (область под кривой) или Смакс ривароксабана в дозе 10 мг. Таблетки 2,5 мг можно принимать как вместе с пищей, так и без пищи.

Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной изменчивостью. Индивидуальная изменчивость (вариационный коэффициент) составляет от 30% до 40%.

Биодоступность (AUC и Смакс.) была сопоставимой, когда таблетки 20 мг назначались перорально в виде целой таблетки, и когда таблетка в измельченном виде, растворенная в яблочным пюре или в воде, вводилась через назогастральный зонд с последующим введением жидкой пищи. С учетом предсказуемого дозо-завивимого профиля фармакокинетики, эти данные по биодоступности применимы и к более низким дозам.

Распределение

В организме человека большая часть ривароксабана (92-95%) связана с белками плазмы, при этом основным связывающим компонентом является сывороточный альбумин. Объем распределения – средний (Vss) составляет приблизительно 50 л.

Метаболизм и выведение

Ривароксабан выводится преимущественно в форме метаболитов (приблизительно 2/3 от назначенной дозы) с мочой и калом в одинаковых соотношениях, а также посредством прямой почечной экскреции неизмененного вещества (приблизительно 1/3). Метаболизм ривароксабана осуществляют изоферменты CYP 3A4, CYP 2J2, а также ферменты, независимые от системы цитохрома Р450. Основными участками биотрансформации являются морфолиновая группа, подвергающаяся окислительной деградации, и гидролизуемые амидные группы.

Ривароксабан является субстратом для белков-переносчиков Р-gp (Р-гликопротеина) и Bcrp (белка устойчивости к раку молочной железы).

Неизмененный ривароксабан является наиболее важным соединением в человеческой плазме, значимые или активные циркулирующие метаболиты в плазме не обнаружены.

Ривароксабан, системный клиренс которого составляет приблизительно 10 л/ч, может быть отнесен к лекарственным веществам с низким уровнем клиренса. При выведении ривароксабана из плазмы терминальный период полувыведения составляет от 5 до 9 часов у молодых пациентов и от 11 до 13 часов - у пожилых пациентов.

Пол/Пожилой возраст

У пожилых пациентов концентрации ривароксабана в плазме выше, чем у молодых пациентов, среднее значение AUC приблизительно в 1,5 раза превышает соответствующие значения у молодых пациентов, главным образом, вследствие сниженного общего и почечного клиренса.

У мужчин и женщин клинически значимые различия фармакокинетики не обнаружены.

Различные весовые категории

Слишком малый или большой вес (менее 50 кг и более 120 кг) лишь незначительно влияет на концентрации ривароксабана в плазме (различие составляет менее 25 %).

Детский возраст

Данные по этой возрастной категории отсутствуют.

Межэтнические различия

Клинически значимые различия фармакокинетики и фармакодинамики у пациентов европеоидной, афро-американской, латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдались.

Печеночная недостаточность

Для оценки тяжести заболевания печени существует система классификации Чайльд–Пью, которая используется для оценки прогноза хронических заболеваний печени, главным образом, цирроза. Для пациентов, у которых планируется проведение терапии антикоагулянтами, критическим аспектом нарушения функции печени является сниженный синтез факторов свертывания крови в печени. Поскольку этот факт может устанавливается только проведением одного из пяти биохимических/клинических исследований, составляющих систему классификации, риск развития кровотечения у пациентов может нечетко коррелировать со схемой классификации.

В этой связи решение о назначении антикоагулянтной терапии должно быть принято независимо от данных указанной классификации.

Больные циррозом печени с легкой печеночной недостаточностью (класс А по классификации Чайлд-Пью) характеризуются лишь незначительным различием в фармакокинетике ривароксабана, что выражается увеличением AUC ривароксабана в среднем в 1.2 раза и отсутствием значимых различий фармакодинамических свойств.

Для больных циррозом печени со среднетяжелой печеночной недостаточностью (класс В по классификации Чайлд-Пью) характерны следующие показатели: в 2,3 раза повышенный показатель средней AUC, в 2,6 раз повышенный показатель свободной АUC, значительное (в 2,6 раза) подавление активности фактора крови Ха и в 2,1 раза повышенный показатель протромбинового времени.

Пациенты с умеренной печеночной недостаточностью были более чувствительными к ривароксабану, что выражалось в более высокой фармакокинетической и фармакодинамической взаимосвязи между концентрацией ривароксабана в плазме и протромбиновым временем.

Данные о применении препарата у больных с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью) отсутствуют.

Почечная недостаточность

У больных с почечной недостаточностью наблюдается увеличение уровня воздействия ривароксабана, обратно пропорциональное снижению почечной функции, которое определяется по клиренсу креатинина.

У больных с легкой (клиренс креатинина 80-50 мл/мин.), среднетяжелой (клиренс креатинина <50-30 мл/мин.) или тяжелой (клиренс креатинина <30-15 мл/мин.) почечной недостаточностью наблюдалось 1,4-, 1,5- и 1,6-кратное увеличение концентраций ривароксабана в плазме (AUC), соответственно.

У пациентов с легкой, среднетяжелой и тяжелой почечной недостаточностью общее подавление активности фактора крови Ха увеличивалось в 1,5, 1,9 и 2 раза при соответствующем увеличении протромбинового времени в 1,3, 2,2 и 2,4 раза.

Данные о применении Ксарелто® у пациентов с клиренсом креатинина < 15 мл/мин отсутствуют Следует соблюдать осторожность при применении Ксарелто® у пациентов с клиренсом креатинина 30-15 мл/мин.

Вследствие основного заболевания пациенты с тяжелой почечной недостаточностью имеют повышенный риск развития кровотечений и тромбоза.

Фармакодинамика

Ксарелто – высокоселективный синтетический прямой ингибитор фактора крови Ха, обладающий биодоступностью при приеме внутрь.

Активация фактора Х крови с образованием фактора Ха через внутренние и внешние пути играет центральную роль в коагуляционном каскаде. Фактор крови Xa непосредственно превращает протромбин в тромбин через протромбиназный комплекс, и эта реакция, в конечном счете, приводит к образованию фибринового сгустка и активации тромбоцитов тромбином.

Благодаря амплифицирующей природе коагуляционного каскада одна молекула фактора Xa способствует образованию более чем 1000 молекул тромбина. Кроме того, скорость реакции, опосредованной фактором Xa, связанным с протромбиназой, возрастает в 300 000 раз по сравнению со скоростью реакции, опосредованной свободным фактором Xa, и приводит к усиленному «взрывоподобному» образованию тромбина. Селективные ингибиторы фактора Xa способны прервать такое образование тромбина. Как следствие, Ксарелто изменяет результаты ряда специфичных и общих проб на свертывание крови.

Подавление активности фактора Ха дозозависимо. Ксарелто оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время и близко коррелирует с концентрациями в плазме (r=0,98), если для анализа используется набор Neoplastin®. При использовании других реактивов результаты будут отличаться. Показания прибора следует снимать в секундах, поскольку уровень МНО (международное нормализованное отношение) откалиброван и валидирован только для кумаринов и не может применяться для других антикоагулянтов. У пациентов, которым проводятся крупные ортопедические операции, 5/95 процентилей для протромбина (Neoplastin®) через 2-4 часа после приема таблетки (т.е. во время достижения максимального эффекта) варьируют от 13 до 25 секунд.

Также Ксарелто дозозависимо увеличивает активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и результат HepTest®; однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов Ксарелто. Ксарелто также влияет на активность анти-фактора крови Ха, однако стандарты для калибровки отсутствуют.

В период лечения Ксарелто в проведении мониторинга параметров свертывания крови нет необходимости.

Клиническая эффективность

В основное исследование применения Ксарелто® у пациентов с острым коронарным синдромом, в дозе 2,5 мг дважды в день в сочетании с ацетилсалициловой кислотой (АСК) или АСК и тиенопиридином, было включено 15.526 пациентов. Период приема Ксарелто® в среднем составил 13 месяцев (медиана), наиболее длительный период лечения продолжался до 3 лет. 93.2% пациентов получали в качестве сопутствующей терапии АСК плюс тиенопиридины и 6.8% пациентов получали только АСК. Из пациентов, получавших двойную антитромбоцитарную терапию, 98.8% получали клопидогрел, 0.9 % тиклопидин и 0.3 % получали празугрел.

По сравнению с плацебо, Ксарелто® достоверно снизил первичный совокупный показатель, включавший сердечно-сосудистую смерть, инфаркт миокарда или инсульт. Данный показатель составил 6,1% в группе, получавшей Ксарелто® в дозе 2,5 мг дважды в день в сочетании с ацетилсалициловой кислотой (АСК) или АСК и тиенопиридином, в сравнении с 7,4% в группе плацебо в сочетании с АСК или АСК и тиенопиридином (отношение рисков 0,84; р=0,020). Также в группе Ксарелто® был более низкий вторичный совокупный показатель (смерть от любой причины, инфаркт миокарда и инсульт), данный показатель составил 6,3% в группе, получавшей Ксарелто® по сравнению с 7,4% в группе плацебо (отношение рисков 0,83; р=0,016). Общая смертность была ниже у пациентов, получавших лечение Ксарелто®: 2% по сравнению с 2,8% в группе плацебо (отношение рисков 0,66; р=0,002). У пациентов с застойной сердечной недостаточностью в анамнезе разница в эффективности Ксарелто® по сравнению с плацебо по первичному совокупному показателю (сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда или инсульт) была наибольшей: в группе Ксарелто® данный показатель составил 10,5% по сравнению с 17,2% в группе плацебо (отношение рисков 0,58; р=0,016). Дополнительный анализ показал снижение частоты тромбоза стента в группе Ксарелто® (1,2%) по сравнению с 1,7% в группе плацебо (отношение рисков 0,70; р=0,033). Частота первичного показателя безопасности (частота не связанных с аортокоронарным шунтированием больших кровотечений по определению TIMI - Thrombolysis In Myocardial Infarction, программа исследований тромболизиса при инфаркте миокарда) была выше в группе Ксарелто®, данный показатель составил 1,3% в группе Ксарелто® по сравнению с 0,4% в группе плацебо. Частота жизнеугрожающих кровотечений также была выше, 0,8% в группе Ксарелто® и 0,4% в группе плацебо. Однако частота фатальных кровотечений, гипотензии, потребовавшей лечения внутривенными инотропными средствами, и хирургического вмешательства для лечения кровотечения, была сопоставимой в группе Ксарелто® и группе плацебо.

Пациенты получали первую дозу Ксарелто® как минимум через 24 часа и как максимум в течение 7 дней (в среднем через 4,7 дней) после госпитализации и стабилизации состояния после ОКС, включая процедуры по реваскуляризации, в период, когда парентеральное применение антикоагулянтов, как правило, прекращается.

В исследование было включено небольшое количество пациентов с инсультом или транзиторной ишемической атакой (ТИА) в анамнезе. В этой связи применение Ксарелто® в дозе 2,5 мг дважды в день в сочетании с ацетилсалициловой кислотой (АСК) или АСК и тиенопиридином у таких пациентов не рекомендуется.

Показания к применению

- профилактика атеротромботических событий (cердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда и тромбоза стента) у пациентов, перенесших острый коронарный синдром (ОКС) (инфаркт миокарда без подъема или с подъемом сегмента ST на ЭКГ или нестабильная стенокардия), в комбинации с ацетилсалициловой кислотой или с ацетилсалициловой кислотой и тиенопиридином (клопидогрел или тиклопидин)

Способ применения и дозы

Ксарелто® можно принимать независимо от приема пищи.

После острого коронарного синдрома рекомендованная доза препарата составляет по 1 таблетке Ксарелто 2,5 мг 2 раза в день.

Пациентам также следует принимать совместно с Ксарелто ацетилсалициловую кислоту в суточной дозе 75- 100 мг или ацетилсалициловую кислоту в суточной дозе 75- 100 мг в комбинации с клопидогрелом в суточной дозе 75 мг или тиклопидином в суточной дозе в соответствии с инструкцией по медицинскому применению и решению врача.

Лечение препаратом Ксарелто 2,5 мг должно быть начато как можно раньше после стабилизации состояния, связанного с ОКС, включая процедуры по реваскуляризации. Начинать прием Ксарелто® следует не ранее чем через 24 часа после поступления пациента в стационар. Прием Ксарелто 2,5 мг следует начать в период, когда парентеральное применение антикоагулянтов, как правило, прекращается.

Если пациент не способен проглотить таблетку целиком, можно измельчить таблетку и употребить её, размешав непосредственно перед приемом с водой или пищей мягкой консистенции, например, яблочным пюре, после чего пациент должен сразу принять пищу.

Измельченную таблетку Ксарелто®, разбавленную небольшим количеством воды можно давать с помощью желудочного зонда, при этом перед приемом таблетки необходимо убедиться, что зонд действительно находится в желудке. После введения измельченной таблетки через зонд необходимо сначала промыть зонд водой, а затем ввести энтеральное питание.

Рекомендованная длительность лечения (Ксарелто® в дозе 2,5 мг дважды в день в сочетании с ацетилсалициловой кислотой (АСК) или АСК и тиенопиридином) составляет не менее 24 месяцев.

Поскольку у пациентов, перенесших острый коронарный синдром продолжает сохраняться риск развития сердечно-сосудистых нарушений, рекомендовано рассмотреть вопрос расширения длительности лечения более 24 месяцев.

Действия при пропуске приема дозы

В случае пропуска приема таблетки необходимо продолжить регулярный прием рекомендованной дозы препарата Ксарелто® 2.5 мг в следующее запланированное время приема.

Дополнительная информация по отдельным популяциям пациентов

Пожилым пациентам, а также в зависимости от пола, массы тела или этнической принадлежности коррекции дозы не требуется.

Пациенты с нарушениями со стороны печени

Не требуется коррекция дозы у больных с заболеваниями печени, не сопровождающимися коагулопатией с высоким риском развития клинически значимого кровотечения. Ограниченные клинические данные у больных с умеренными нарушениями со стороны печени (класс В по классификации Чайлд-Пью) указывают на значительное повышение фармакологической активности препарата. Клинические данные у больных с тяжелыми нарушениями со стороны печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) отсутствуют.

Пациенты с нарушениями со стороны почек

Не требуется коррекция дозы Ксарелто у больных с легкой или среднетяжелой почечной недостаточностью. Ограниченные клинические данные о применении Ксарелто у больных с тяжелой почечной недостаточностью с клиренсом креатинина 15-30 мл/мин. указывают на значительное повышение уровней ривароксабана в плазме. В этой связи необходимо с осторожностью применять Ксарелто® в этой группе больных, и при необходимости рассмотреть возможность коррекции дозы в индивидуальном порядке. Применение Ксарелто не рекомендуется у больных с тяжелой почечной недостаточностью с клиренсом креатинина <15 мл/мин.

Переход с антагонистов витамина K (АВК) на Ксарелто®

При переходе пациентов с АВК на Ксарелто®, после приема Ксарелто® значения МНО будут ошибочно завышенными. МНО не подходит для определения антикоагулянтной активности Ксарелто®, и поэтому не должно использоваться с этой целью (см. "Лекарственный взаимодействия").

Переход с Ксарелто® на антагонисты витамина К (АВК)

Существует возможность возникновения недостаточного антикоагулянтного эффекта при переходе с Ксарелто® на АВК. В связи с этим необходимо обеспечить непрерывный достаточный антикоагулянтный эффект во время подобного перехода с помощью альтернативных антикоагулянтов. Следует отметить, что Ксарелто® может способствовать повышению МНО. При переходе с Ксарелто® на АВК, следует одновременно принимать АВК до тех пор, пока МНО не достигнет показателя 2,0. В течение первых двух дней переходного периода следует применять стандартную дозу АВК с последующим назначением дозы АВК в зависимости от результатов определения показателя МНО. Во время приема Ксарелто® и АВК, показатель МНО следует определять не ранее чем через 24 часа после приема предыдущей дозы, но до начала приема следующей дозы Ксарелто®. После прекращения применения Ксарелто® достоверное определение МНО можно проводить через 24 часа после приема последней дозы препарата.

Переход с парентеральных антикоагулянтов на Ксарелто®

Для пациентов, получающих парентеральные антикоагулянты, применение Ксарелто® следует начинать за 0 - 2 часа до времени следующего планового парентерального введения препарата (например, низкомолекулярного гепарина) или в момент прекращения непрерывного парентерального введения препарата (например, внутривенного введения нефракционированного гепарина).

Переход с Ксарелто® на парентеральные антикоагулянты

Следует отменить Ксарелто® и ввести первую дозу парентерального антикоагулянта в тот момент, когда нужно было принять следующую дозу Ксарелто®.

Побочные действия

Безопасность Ксарелто® в дозе 10 мг с продолжительностью приема до 39 дней была оценена у 6097 пациентов, перенесших большую ортопедическую операцию на нижних конечностях (тотальное протезирование коленного или тазобедренного сустава).

Безопасность Ксарелто® в дозе 15 мг два раза в день в течение 3 недель, с последующим приемом в дозе 20 мг один раз в день в период до 21 месяца была оценена у 4 556 пациентов.

Безопасность Ксарелто® при профилактике инсульта и системной тромбоэмболии была оценена у 7750 пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения, получивших не менее одной дозы Ксарелто®, а также у 10225 пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС), получивших не менее одной дозы либо 2,5 мг Ксарелто® (два раза в день) либо 5 мг Ксарелто® (два раза в день) в дополнение к приему ацетилсалициловой кислоты или комбинации ацетилсалициловой кислоты с клопидогрелем или тиклопидином.

Обобщенные данные о частоте нежелательных реакций, зарегистрированных при использовании Ксарелто®, приведены ниже.

Часто (от >1/100 до <1/10)

- анемия (включая соответствующие лабораторные параметры)

- кровоизлияние в глаз (включая кровоизлияние в конъюнктиву)

- боли в области желудочно-кишечного тракта, диспепсия, тошнота, запор*, диарея, рвота*, кровоточивость десен, желудочно-кишечное кровотечение (включая ректальное кровотечение)

- лихорадка*, периферические отеки, ухудшение общего самочувствия (включая слабость и астению)

- кровоизлияния после проведенных процедур (в том числе послеоперационная анемия и кровотечение из раны), кровоподтек

- повышение уровня печеночных трансаминаз

- боли в конечностях*

- головокружение, головная боль

- кровотечение из урогенитального тракта (в том числе гематурия и

меноррагия**), почечная недостаточность, повышение уровня креатинина, повышение уровня мочевины*

- носовое кровотечение, кровохарканье

- зуд (включая нечастые случаи генерализованного зуда), сыпь, экхимоз, кожные и подкожные кровоизлияния

- артериальная гипотензия, гематома

Нечасто (от >1/1000 до <1/100)

- тромбоцитемия (в том числе повышенное содержание тромбоцитов) *

- тахикардия

- сухость во рту

- плохое самочувствие, в том числе недомогание

- нарушение функции печени

- аллергические реакции, аллергический дерматит

- выделения из раны*

- повышение концентрации билирубина, повышение активности щелочной фосфатазы*, лактатдегидрогеназы (ЛДГ)*, липазы*, амилазы*, повышение уровня гаммаглютамилтрансферразы (ГГТ*)

- гемартроз

- обморок, внутримозговые и внутричерепные кровоизлияния

- крапивница

Редко (от >1/10000 до <1/1000)

- сосудистые псведоаневризмы***

- локальные отеки*

- желтуха

- повышение концентрации конъюгированного билирубина (при сопутствующем повышении аланинтрасферазы или без него)

- кровоизлияние в мышцы

* регистрировались после больших ортопедических операций на нижних конечностях

** регистрировались при лечении ВТЭ с частотой «очень частые» у женщин < 55 лет

*** регистрировались как «нечастые» при профилактическом лечении ОКС

По данным постмаркетингового опыта:

- ангионевротический отек, аллергический отек (наблюдались в ходе постмаркетингового опыта во временной взаимосвязи с применением Ксарелто®).)

Учитывая фармакологический механизм действия, применение Ксарелто® может сопровождаться повышенным риском скрытого или явного кровотечения, из любых органов и тканей, которое может приводить к постгеморрагической анемии. Признаки, симптомы и тяжесть (включая возможность летального исхода) могут варьировать в зависимости от локализации и степени тяжести или продолжительности кровотечения и /или анемии. Риск развития кровотечения может быть повышен в определенных группах пациентов, например имеющих неконтролируемую тяжелую артериальную гипертензию и/или получающих сопутствующее лечение препаратами, влияющими на гемостаз (см. раздел «Особые указания»). Геморрагические осложнения могут проявляться слабостью, бледностью, головокружением, головной болью, необъяснимой припухлостью, одышкой или необъяснимым шоковым состоянием. В некоторых случаях могут появиться симптомы ишемии миокарда (боли в груди или стенокардия) как последствие анемии.

Поэтому при оценке состояния пациента, получающего антикоагулянты, следует рассматривать возможность кровоизлияния.

Противопоказания
- повышенная чувствительность к ривароксабану или вспомогательным

веществам препарата

- острое кровотечение с клиническими проявлениями (например,

внутричерепное кровотечение, желудочно-кишечное кровотечение)

- заболевания печени, сопровождающиеся коагулопатией, связанной с риском развития клинически значимого кровотечения

- беременность и период грудного вскармливания

- детский и подростковый возраст до 18 лет (безопасность и эффективность в данной возрастной группе не установлены)

Применение Ксарелто не рекомендуется у больных с тяжелой почечной недостаточностью с клиренсом креатинина <15 мл/мин., а также у больных с тяжелой печеночной недостаточностью ввиду отсутствия клинических данных.

Лекарственные взаимодействия
Фармакокинетические взаимодействия

Выведение ривароксабана осуществляется, главным образом, посредством метаболизма в печени, опосредованного системой цитохрома Р450 (CYP 3A4, CYP 2J2) и почечной экскреции неизмененного лекарственного вещества с использованием систем переносчиков P-gp/Bcrp (Р-гликопротеина/белка устойчивости к раку молочной железы).

Ривароксабан не подавляет и не индуцирует изофермент CYP 3A4 и другие важные изоформы цитохрома.

Одновременное применение Ксарелто и сильных ингибиторов изофермента CYP 3A4 и Р-гликопротеина может привести к снижению почечного и печеночного клиренса и, таким образом, значимо увеличить системное воздействие.

Совместное применение Ксарелто и азолового противогрибкового препарата кетоконазола (400 мг 1 раз в сутки), являющегося сильным ингибитором CYP 3A4 и Р-гликопротеина, приводило к повышению средней равновесной AUC Ксарелто в 2,6 раза и увеличению средней Смакс. Ксарелто® в 1,7 раза, сопровождающимся значимым усилением фармакодинамических эффектов препарата.

Совместное назначение Ксарелто и ингибитора протеазы ВИЧ ритонавира (600 мг 2 раза в сутки), являющегося сильным ингибитором CYP 3A4 и Р-гликопротеина, приводило к увеличению средней равновесной AUC Ксарелто в 2,5 раза и увеличению средней Смакс. Ксарелто в 1,6 раза, сопровождающимся значимым усилением фармакодинамических эффектов препарата. В связи с этим не рекомендуется применять Ксарелто в лечении пациентов, одновременно получающих системные азоловые противогрибковые препараты или ингибиторы протеазы ВИЧ, поскольку эти лекарственные препараты могут повышать концентрации ривароксабана в плазме до клинически существенного уровня, приводящего к повышенному риску развития кровотечения.

Кларитромицин (500 мг 2 раза в сутки), значительно подавляющий изофермент CYP 3A4 и умеренно подавляющий Р-гликопротеин, вызывал увеличение средних равновесных значений AUC в 1,5 раза и Смакс. ривароксабана в 1,4 раза. Такое повышение AUC и Смакс. находится в пределах нормальных колебаний данных показателей, и считается клинически незначимым.

Эритромицин (500 мг 3 раза в сутки), умеренно подавляющий изофермент CYP 3A4 и Р-гликопротеин, вызывал увеличение средних значений AUC и Смакс. ривароксабана в 1,3 раза. Это увеличение имеет порядок нормальной изменчивости AUC и Смакс. и считается клинически незначимым.

У пациентов с легкой степенью почечной недостаточности прием эритромицина (500 мг три раза в сутки) вызывал повышение среднего показателя AUC в 1,8 раз и Смакс. в 1,6 раз по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, не получавших такого сопутствующего лечения. У пациентов с умеренной степенью почечной недостаточности применение эритромицина вызывало повышение среднего показателя AUC в 2,0 раза и Смакс. в 1,6 раз по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, не получавших такого сопутствующего лечения.

Флуконазол (400 мг один раз в сутки), умеренно подавляющий изофермент CYP 3A4, вызывал увеличение средней AUC ривароксабана в 1,4 раза и увеличение средней Cmax в 1,3 раза. Такое повышение AUC и Смакс. находится в пределах нормальных колебаний данных показателей, и считается клинически незначимым.

Совместное назначение Ксарелто и рифампицина, являющегося сильным индуктором CYP 3A4 и Р-гликопротеина, приводило к снижению средней AUC ривароксабана приблизительно на 50% и параллельному уменьшению его фармакодинамических эффектов. Совместное применение Ксарелто с другими сильными индукторами CYP 3A4 (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или зверобоем продырявленным) также может привести к снижению концентраций ривароксабана в плазме.

Сильные индукторы CYP 3A4 должны с осторожностью применяться у пациентов, получающих Ксарелто в дозе 2,5 мг два раза в сутки.

Фармакодинамические взаимодействия

После комбинированного назначения эноксапарина (однократной дозы 40 мг) и Ксарелто® (однократной дозы 10 мг) наблюдался аддитивный эффект в отношении активности анти-Ха, что не сопровождалось дополнительными изменениями проб на свертываемость крови (протромбиновое время, АЧТВ). Эноксапарин не изменял фармакокинетику ривароксабана.

Не обнаружено фармакокинетического взаимодействия между Ксарелто® 15 мг и клопидогрелом (ударная доза 300 мг с последующим назначением поддерживающих доз 75 мг), однако у некоторых пациентов было обнаружено клинически значимое увеличение времени кровотечения, не коррелировавшее с агрегацией тромбоцитов и уровнем Р-селектина или GPIIb/IIIa-рецептора.

После совместного назначения Ксарелто® 15 мг и напроксена в дозе 500 мг клинически значимого удлинения времени кровотечения не наблюдалось. Тем не менее, у отдельных лиц возможен более выраженный фармакодинамический ответ.

Переход пациентов с варфарина (МНО от 2,0 до 3,0) на Ксарелто® (20 мг) или с Ксарелто® (20 мг) на варфарин увеличивал протромбиновое время/МНО (тест-набор Неопластин) в большей степени, чем этого можно было бы ожидать при простом суммировании эффектов (отдельные значения МНО могут достигать 12), в то время как влияние на АЧТВ, подавление активности фактора Ха и эндогенный потенциал тромбина было аддитивным.

В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов Ксарелто® во время такого переходного периода, в качестве необходимых тестов, на которые не оказывает влияние варфарин, можно использовать определение активности анти-Ха, PiCT и HepTest®.

Начиная с 4-го дня после прекращения применения варфарина все результаты анализов (в том числе ПВ, АЧТВ, ингибирование активности фактора Ха и на ЭПТ (эндогенный потенциал тромбина)) отражают только влияние Ксарелто® (см. раздел "Способ применения и дозы").

В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов варфарина во время указанного периода, в качестве необходимых тестов, на которые в минимальной степени оказывает влияние Ксарелто®, при оценке МНО можно использовать Ctrough (остаточная концентрация препарата) ривароксабана через 24 часа от последнего приема Ксарелто®.

Между варфарином и Ксарелто® не отмечено фармакокинетических взаимодействий.

Не отмечалось фармакокинетических взаимодействий между ривароксабаном и мидазоламом (субстрат CYP 3A4), дигоксином (субстрат Р-гликопротеина) или аторвастатином (субстрат CYP 3A4 и P-GP). Одновременное применение ингибитора протонной помпы омепразола, антагониста рецептора H2 — ранитидина, антацидов алюминия — гидроксида/магния гидроксида, напроксена, клопидогрела или эноксапарина не влияет на биодоступность и фармакокинетические свойства ривароксабана. Не отмечено клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий при одновременном применении ривароксабана и 500 мг ацетилсалициловой кислоты.

Особые указания
Меры предосторожности и предупреждения

Ксарелто® не рекомендуется к применению у пациентов, получающих системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы (например, кетоконазолом) или ингибиторами протеазы ВИЧ (например ритонавиром). Эти лекарственные препараты являются сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина. Как следствие, эти лекарственные препараты могут повышать концентрацию ривароксабана в плазме до клинически значимого уровня (в среднем в 2,6 раза), что увеличивает риск развития кровотечений (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»).

Азоловый противогрибковый препарат флуконазол - умеренный ингибитор CYP3A4, оказывает менее выраженное влияние на экспозицию ривароксабана и может применяться с ним одновременно (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»).

Нарушение функции почек

Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина <50-30мл/мин.), получающих одновременно препараты, повышающие концентрацию ривароксабана в плазме крови.

У больных с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <30мл/мин.), концентрации ривароксабана в плазме крови могут быть значительно повышены (в среднем в 1,6 раза), что может привести к повышенному риску кровотечений.

Ввиду ограниченных клинических данных необходимо с осторожностью применять Ксарелто® при лечении больных с тяжелой почечной недостаточностью с клиренсом креатинина 15-30 мл/мин.

Применение Ксарелто не рекомендуется у больных с тяжелой почечной недостаточностью с клиренсом креатинина <15 мл/мин., а также у больных с тяжелой печеночной недостаточностью ввиду отсутствия клинических данных.

Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью или повышенным риском кровотечения и пациенты, получающие сопутствующее системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы или ингибиторами протеазы ВИЧ, с момента начала лечения должны находиться под тщательным наблюдением врача для своевременного обнаружения осложнений в форме кровотечений. Такой контроль может включать регулярные физикальные обследования пациентов, тщательное наблюдение за отделяемым из дренажа хирургической раны и периодические измерения уровня гемоглобина.

Пациенты с инсультом или транзиторной ишемической атакой в анамнезе

Прием Ксарелто® 2,5 мг не рекомендуется в лечении пациентов с ОКС и инсультом или транзиторной ишемической атакой (ТИА) в анамнезе. Имеющиеся ограниченные данные у небольшого количества пациентов с ОКС и инсультом или ТИА в анамнезе указывают на то, что такие пациенты могут не получить преимущества от лечения.

Риск кровотечения

Ксарелто, так же как и другие антитромботические препараты, следует с осторожностью использовать при лечении пациентов с повышенным риском кровотечения, в том числе, если присутствуют:

- врожденная или приобретенная склонность к кровотечениям

- неконтролируемая тяжелая артериальная гипертония

- язвенная болезнь желудочно-кишечного тракта в активной фазе

- недавно перенесенная язва желудочно-кишечного тракта

- сосудистая ретинопатия

- недавно перенесенное внутричерепное или внутримозговое

кровоизлияние

- сосудистые аномалии головного и спинного мозга

- недавно перенесенная операция на головном, спинном мозге или глазах.

- бронхоэктазы или легочное кровотечение в анамнезе.

Необходимо соблюдать осторожность при назначении Ксарелто пациентам, получающим лекарственные препараты, влияющие на гемостаз, например, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), ингибиторы агрегации тромбоцитов или другие антитромботические средства.

Пациенты после острого коронарного синдрома, получающие Ксарелто® в сочетании с АСК или АСК плюс клопидогрел/ тиклопидин должны получать длительную терапию НПВС только в случаях, когда польза превышает риск.

Пациентам, имеющим риск развития язвенной болезни желудочно-кишечного тракта, следует рассмотреть вопрос о проведении соответствующего профилактического лечения.

При необъяснимом снижении уровня гемоглобина или артериального давления необходимо искать локализацию кровотечения.

Эффективность и безопасность Ксарелто была исследована в комбинации с такими антиагрегантными средствами, как ацетилсалициловая кислота и клопидогрел/ тиклопидин. Совместное применение с другими антиагрегантными средствами, такими как празугрел и тикагрелор не изучалось, следовательно, не рекомендуется.

Лечение кровотечений

Если у пациента, получающего ривароксабан, возникло осложнение в виде кровотечения, следующий прием препарата следует отложить или, при необходимости, отменить лечение данным препаратом. Период полувыведения ривароксабана составляет приблизительно 5-13 часов. Лечение должно быть индивидуальным в зависимости от тяжести и локализации кровотечения. При необходимости можно использовать соответствующее симптоматическое лечение, такое как механическая компрессия (например, при тяжелых носовых кровотечениях), хирургический гемостаз с процедурами для остановки кровотечения, восстановление водно-электролитного баланса и гемодинамическую поддержку, переливание крови или компонентов крови (эритроцитарной массы или свежезамороженной плазмы, в зависимости от того, если возникла анемия или коагулопатия) или тромбоцитов.

Если перечисленные выше мероприятия не приводят к устранению кровотечения, могут быть назначены специфические прокоагулянтные препараты, такие, как концентрат протромбинового комплекса (PCC), концентрат активированного протромбинового комплекса (APCC) или рекомбинантный фактор VIIa (рФVIIa). Однако в настоящее время опыт применения данных препаратов у пациентов, получающих Ксарелто®, ограничен.

Предполагается, что протамина сульфат и витамин К не будут оказывать влияния на противосвертывающую активность Ксарелто®.

Имеется ограниченный опыт применения транексамовой кислоты, и не имеется опыта применения аминокапроновой кислоты и апротинина у пациентов, получающих Ксарелто®.

Научное обоснование целесообразности или опыт использования системных гемостатических препаратов, таких как десмопрессин, у пациентов, получающих Ксарелто®, отсутствует.

Нейроаксиальная (эпидуральная/спинальная) анестезия

При проведении нейроаксиальной (эпидуральной/спинальной) анестезии или спинальной пункции, пациенты, применяющие антитромботические средства для профилактики тромбоэмболических осложнений, подвергаются риску развития эпидуральной или спинальной гематомы, которая может вызвать длительный паралич.

Риск развития таких явлений повышается еще больше при использовании постоянных эпидуральных катетеров или при совместном приеме препаратов, влияющих на гемостаз. Риск может так же повышаться после травматичной или множественной эпидуральной или спинальной пункции.

Пациентов следует часто контролировать на предмет выявления признаков или симптомов неврологических нарушений (например, онемение или слабость в ногах, дисфункция мочевого пузыря или кишечника). При обнаружении неврологических отклонений, необходимо провести срочную диагностику и лечение пациента.

Врач должен учитывать потенциальную пользу по отношению к риску, прежде чем проводить нейроаксиальное вмешательство у пациентов, принимающих антикоагулянты, и пациентов, которым назначена антикоагулянтная терапия для профилактики тромбоза.

Эпидуральный катетер должен быть удален не ранее чем через 18 часов после последнего приема таблетки Ксарелто®.

Ксарелто® следует принимать не ранее чем через 6 часов после удаления катетера.

В случае травматичной пункции прием Ксарелто® должен быть отложен на 24 часа.

Хирургические вмешательства

Если необходимо проведение инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, прием Ксарелто® 2,5 мг следует прекратить, по крайней мере, за 12 часов до вмешательства и на основании клинического заключения врача.

Если пациент с ОКС готовится к плановой операции и антиагрегантный эффект является нежелательным, прием ингибиторов агрегации тромбоцитов необходимо прекратить в соответствии с информацией, описанной в инструкции по применению от производителя.

Если процедуру нельзя отложить, повышенный риск кровотечения следует оценивать в сравнении с необходимостью срочного вмешательства.

Прием Ксарелто® следует возобновить по возможности скорее после инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, при условии наличия соответствующих клинических показателей и адекватного гемостаза

(см. раздел «Фармакокинетика»).

Влияние на интервал Q–T.

При применении ривароксабана не отмечено эффекта удлинения интервала Q–T.

Влияние на лабораторные параметры

Влияние на результаты тестов коагулограммы (протромбиновое время, АЧТВ, Hep Test®) соответствует ожидаемому, с учетом механизма действия Ксарелто.

Беременность и период лактации

Безопасность и эффективность Ксарелто у беременных женщин не установлена, поэтому применение Ксарелто® противопоказано женщинам в период беременности.

Безопасность и эффективность Ксарелто в период кормления грудью не установлена.

С учетом этого, Ксарелто можно применять только после прекращения кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста

Женщинам с сохраненной репродуктивной способностью следует использовать эффективные методы контрацепции в период лечения Ксарелто.

Применение в педиатрии

Безопасность и эффективность препарата у детей и подростков младше 18 лет не установлена.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять автотранспортом и потенциально опасными механизмами

Сообщалось о случаях головокружения или обморочного состояния, что может оказывать влияние на способность управлять автотранспортом или потенциально опасными механизмами. Пациентам, у которых наблюдались подобные реакции, следует воздержаться от управления автотранспортом или использования механизмов.

Передозировка

Были зарегистрированы редкие случаи передозировки при приеме ривароксабана до 600 мг без развития кровотечений или других неблагоприятных реакций. В связи с ограниченным всасыванием ожидается развитие низкоуровневого плато концентрации препарата без дальнейшего увеличения его средней концентрации в плазме крови при применении доз, превышающих терапевтические, равных 50 мг и выше.

Лечение: специфический антидот ривароксабана неизвестен. В случае передозировки для снижения всасывания ривароксабана можно использовать активированный уголь. Учитывая интенсивное связывание с белками плазмы крови, ожидается, что ривароксабан не будет выводиться при проведении диализа.

Форма выпуска и упаковка

По 10 или 14 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из термосваренного алюминия/ полипропилена.

По 2, 4 контурных упаковок по 14 таблеток или 10 контурных упаковок по 10 таблеток вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.

Условия хранения

При температуре не выше 30° С.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

3 года

Не использовать по истечении срока хранения препарата.

Условия отпуска из аптек

По рецепту